FDA批准首个依据生物标志物划分的抗肿瘤疗法

发布者：biolead 发布时间：2019-10-17 分享到：

重磅消息：FDA批准首个依据生物标志物划分的抗肿瘤疗法

来自5月23日FDA官网的消息，FDA批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda用于治疗所有携带修补错配缺陷（dMMR）的无法手术/转移实体瘤。这是FDA历史上第一次按照基因缺陷而不是发病组织批准抗癌药物，反映监管部门对肿瘤药物的新认识。

FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤药物办公室主任、肿瘤创新中心主任Richard Pazdur博士表示：“这是抗癌史上一个重要的进步。到目前为止，FDA一直依据癌症的发病部位（如肺癌、乳腺癌）批准治疗方法。现在我们第一次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一种新药。”

Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，通过增加机体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda可有效阻断PD-1受体及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而活化T淋巴细胞，狙击肿瘤细胞。在目前被批准的适应症中，Keytruda以每三周30分钟的静脉内输注形式给药。注射用Keytruda存在于100毫克的一次性使用小瓶中。

dMMR的发现源自Keytruda在CRC的一个二期临床试验。2015年ASCO默沙东公布了dMMR作为一个生物标记对Keytruda在CRC病人应答的影响。有MMR缺陷病人应答率为62%，而MMR正常患者应答率为0%。这令dMMR成为比PD-L1还可靠的生物标记。显然后来前瞻性测定dMMR也更好富集了应答人群，Keytruda这个广谱适应症去年11月获得FDA优先审批。

传统的肿瘤诊断和治疗是根据发病组织，此前所有药物都是按发病组织批准。随着人类基因组的破解和我们对肿瘤发生理解的深入，针对特定致癌基因的所谓“篮子试验”（basket trials）也悄然兴起。这种针对致癌基因的治疗在一定程度上很容易理解。如同警察打击犯罪分子，小偷有小偷的治理办法、毒贩有毒贩的治理办法，这些办法应该和罪犯在纽约还是在北京关系不大。当然实际情况要复杂得多。不同组织的生物环境和伴随变异不同，目标基因在不同组织肿瘤发生、发展的作用也不同。如果考虑肿瘤微环境的其它组分，那么情况会更复杂。比如PD-1抗体目前在前列腺癌几乎无效。

2015年第一个根据BRAFV600变异的非恶黑实体瘤综合试验结果发表，标志者肿瘤治疗开始从组织为中心向基因为中心倾斜。现在美国癌症研究院正在进行一个针对包括EGFR、HER2等30多个致癌基因的篮子试验（NCI-MATCH），试验结果会帮助我们了解这个治疗策略的可靠性。有意思的是虽然靶向疗法理论上最适合按基因分类治疗，临床试验也早就开始，但是免疫疗法却成为第一个上市的非组织特异抗癌药物。

去年Keytruda传来好消息：膀胱癌3期成功，Keytruda的临床开发计划包括了涉及30多种肿瘤类型的360多个临床试验，其中近200项试验是Keytruda与其他癌症治疗方案的结合使用。针对泌尿生殖系癌症适应症来说，默沙东在膀胱癌领域中拥有最大的免疫肿瘤学临床开发项目。

上周Keytruda又获批联合临床上最常用的一种化疗方案【培美曲赛（pemetrexed，品牌名：Alimta，力比泰，礼来研发）+卡铂（carboplatin），pem/carbo】，用于转移性非鳞状非小细胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者的一线治疗，无论患者PD-L1表达情况如何。

这一批准使Keytruda成为首个用于组合疗法治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的PD-L1免疫疗法。Keytruda与培美曲赛/卡铂（pem/carbo）联合用药方案，将为更庞大的肺癌患者提供一种重要的一线治疗选择。同时，此次批准使Keytruda成为首个也是唯一一个可同时作为一种单药疗法和组合疗法用于治疗转移性非小细胞肺癌的PD-1免疫疗法。

安全性方面，Keytruda治疗相关的免疫介导不良反应包括：肺炎、肠炎、肝炎、肾炎以及内分泌疾病的发生。根据不良反应的严重程度，Keytruda应暂缓或停止治疗，并在适当时候给予皮质类固醇激素治疗。此外，Keytruda也可能导致严重的或危及生命的输液相关反应。因此，在给予Keytruda输液治疗时，应监视患者输液相关反应的症状和体征，对于3级或4级反应，应停止输注并永久停止Keytruda治疗。

根据Keytruda的作用机制，将该药用于怀孕的患者治疗可能会对胎儿造成伤害。具有生育潜力的女性患者，在接受治疗前，应告知该药对胎儿的潜在危害。

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